重症患者耐药阴性菌抗菌治疗：PK/PD指导的个体化
重症患者耐药阴性菌抗菌治疗：PK/PD指导的个体化
重症患者革兰阴性菌感染的治疗需要遵循抗菌治疗的基本规律。首先，需要明确细菌感染的诊断，感染的诊断包括感染部位的判断及感染严重程度的判断。感染诊断明确后需要对可能的病原体进行判断，病原体判断包含病原体种类的判断及病原体对抗感染药物耐药情况的判断。病原体判断扎根于详尽了解和分析患者的高危因素，如年龄、感染部位、获得感染的场所、前期抗菌药物的暴露、接受有创性检查或治疗的情况、所处环境的流行病学情况等等。根据感染部位和感染病原体的判断，在获得合格的标本进行微生物学检测后，进行早期、充分的抗菌治疗。或在明确病原体后，选择合适药物进行充分抗菌治疗。充分抗菌治疗的关键含义是指，所选择的抗菌药物在感染部位能达到足够浓度，进而抑制细菌生长或杀灭细菌，同时需要权衡药物剂量过大造成的不良反应。抗菌药物是否能在感染部位抑制或杀灭病原菌取决于药物在体内的代谢和分布情况及细菌对药物的敏感状态。药代动力学(PK)和药效动力学(PD)相结合，设计合适的给药剂量和给药间隔，能提高抗菌药物疗效，降低药物副作用。
重症患者因特殊的病理生理状态，PK参数与健康志愿者间存在较大差异，按照来自于健康人体的参数用药可能导致药物剂量不足影响疗效，或药物剂量过大增加毒副作用。重症患者合并院内感染的比例较高，常出现多重耐药菌感染。我国院内获得性感染中革兰阴性菌约占70%，其中多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌、产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌等所致的感染治疗困难，使临床面临巨大挑战。多重耐药革兰阴性菌对常用抗菌药物的MIC常高于敏感细菌，常规剂量使用抗菌药物PD常无法达标，难以有效抑制或杀灭细菌，影响临床疗效，并可能导致耐药菌产生和流行。
碳青霉烯类抗菌药物、β－内酰胺酶抑制剂复合制剂、替加环素是我国目前最常用于重症患者多重耐药革兰阴性菌感染治疗的药物。随着广泛耐药、全耐药革兰阴性菌的出现和流行，近年来国际上对多黏菌素的使用愈加重视。替加环素是广谱抗菌药，对除铜绿假单胞菌、变形杆菌以外的临床常见革兰阴性及阳性菌具有抗菌活性，本期"重症患者耐药阳性菌抗菌药物剂量调整：有方可寻"中对其有详细介绍。现结合国内外最新PK/PD研究结果，重点探讨多黏菌素、碳青霉烯类抗菌药物、β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床使用。
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一、多黏菌素
多黏菌素是针对革兰阴性菌的脂肽类抗生素。自19世纪50年代开始用于临床，因为肾毒性和神经毒性自70年代使用减少。因革兰阴性菌广泛增长的耐药性、新抗生素研制贫乏，近10年来多黏菌素重新成为临床医生的选择。主要针对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。
多黏菌素B和多黏菌素E分子结构上只有一个氨基酸的差别。临床使用的多黏菌素B为活性成分；甲磺酸盐多黏菌素E为无活性的前体成分，体内转化为活性成分多黏菌素E[1]。1 mg多黏菌素B等于10 000 IU，100万IU甲磺酸盐多黏菌素E等于80 mg、相当于34 mg活性多黏菌素E。SENTRY耐药监测项目(2006—2009年)的耐药监测数据显示，多黏菌素B和多黏菌素E具有相似的体外抗菌活性，对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌耐药率<0.1%～1.5%，MIC 90≤0.5～1 mg/L[2]。美国临床标准化委员会(CLSI)规定的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及其他非肠杆菌科细菌，多黏菌素的敏感折点为≤2 mg/L[3]。欧洲抗生素敏感性试验委员会规定的铜绿假单胞菌多黏菌素的敏感折点为≤2 mg/L，鲍曼不动杆菌和肠杆菌科细菌多黏菌素的敏感折点为≤4 mg/L[4]。
1．多黏菌素E：
甲磺酸盐多黏菌素E在体内主要经肾脏清除，多黏菌素E则主要不是通过肾脏清除[5]。甲磺酸盐多黏菌素E在体内缓慢转化为多黏菌素E。肾脏替代治疗可以清除甲磺酸盐多黏菌素E和多黏菌素E。甲磺酸盐多黏菌素E的使用剂量需要根据患者肾功能状态及血液透析情况进行调整。肾功能正常者，静脉注射甲磺酸盐多黏菌素E 300万IU每8小时1次，达到2 mg/L的多黏菌素E血浆稳定浓度需要36 h以上[6]。使用负荷剂量能使浓度达标时间缩短，600万IU和900万IU负荷剂量给药后8 h血浆平均浓度可以分别达到1.34 mg/L和2.65 mg/L[7,8]。肌酐清除率>80 ml/min者，按照美国食品和药品管理局(FDA)及欧洲药物管理局(EMA)推荐的最大剂量给药(甲磺酸盐多黏菌素E每日剂量900万IU)，仅有65%～75%的患者可以达到1 mg/L的多黏菌素E血浆稳定浓度。多黏菌素对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌MIC90≤0.5～1 mg/L，在这种剂量情况下如果联合其他有协同作用的抗菌药物可以取得大部分临床治疗有效[9]。但由于血浆中多黏菌素E仅50%以游离成分存在，对MIC为1 mg/L的细菌，需要达到血浆浓度2 mg/L才能有效。对接受肾脏替代治疗的患者，要达到多黏菌素E血浆稳定浓度2 mg/L，推荐给予负荷剂量甲磺酸盐多黏菌素E 900万IU；24 h后间断血液透析患者给药100万IU每12小时1次，持续肾脏替代治疗(CRRT)患者给药430万IU每8小时1次或630万IU每12小时1次[9]。
甲磺酸盐多黏菌素E及多黏菌素E不易穿透血脑屏障，在脑膜无炎症及有炎症情况下分别是血浓度的7%和11%[10]。如需用其治疗耐药革兰阴性菌中枢感染，建议全身用药基础上合并脑室内给药。同样，因为全身使用时肺内浓度低，治疗肺炎时需考虑全身用药同时联合雾化吸入。雾化吸入200万IU甲磺酸盐多黏菌素E痰液中多黏菌素E浓度达6.0 mg/L，如吸入甲磺酸盐多黏菌素E 400万IU痰液浓度则可达到12.8 mg/L。雾化吸入后药物入血量极少，吸入200万IU或400万IU，最大血浆浓度分别为(0.22±0.06)mg/L和(0.33±0.09)mg/L[11]。
2．多黏菌素B：
多黏菌素B相关的PK研究数据少。其主要不是通过肾脏排出，肾功能不全者无需调整给药剂量。多黏菌素B可被血液透析清除，但血液透析患者剂量调整的证据不足。
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二、碳青霉烯类抗菌药物
碳青霉烯类抗菌药物具有强大的抗革兰阴性菌活性，尤其对肠杆菌科细菌仍保持较高的敏感性，是治疗产超广谱酶肠杆菌科细菌危重症感染的最重要选择。但我国非发酵菌对碳青霉烯类抗生素耐药率高，鲍曼不动杆菌耐药率超过50%，铜绿假单胞菌耐药率亦达到20%～30%。肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率逐年升高，部分地区耐药率超过10%。在当前环境下，碳青霉烯类抗菌药物的合理使用被高度关注。合理使用碳青霉烯类抗菌药物应充分了解当地流行病学，并详细分析患者个体高危因素。努力识别鲍曼不动杆菌或碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染高危患者，此类患者碳青霉烯类抗菌药物不应作为首选药物。对需要选择碳青霉烯类抗菌药物者，应结合PK/PD，使用合适剂量，尽量缩短疗程，以提高临床疗效，延缓耐药发生。
1．美罗培南：
美罗培南为时间依赖性药物，疗效与血药浓度超过MIC时间(fT>MIC)相关，当fT>MIC达40%以上可发挥较好的杀菌作用。对肾功能正常成人，美罗培南推荐剂量500～1 000 mg每8小时1次，当患者肌酐清除率<50 ml/min时，负荷剂量不需调整，但需调整维持给药间隔及剂量。美罗培南500 mg每6小时1次、500 mg每8小时1次、500 mg每12小时1次给药在肌酐清除率分别为>60 ml/min、40～60 ml/min、10～39 ml/min的患者中达到40% fT>MIC(MIC＝4 mg/L)的概率均超过90%[12]。对MIC<1 mg/L革兰阴性菌导致的脓毒血症但未接受肾脏替代治疗的患者，美罗培南1 g每8小时1次(肌酐清除率≥50 ml/min)或1 g每12小时1次(肌酐清除率<50 ml/min)时，fT>MIC可超过75%[13]。对正常肾功能成人患者，美罗培南500 mg每6小时1次与1 g每8小时1次使用时，fT>MIC达标情况基本相同[14]。对院内获得性肺炎患者，为提高临床有效率，建议美罗培南fT>MIC达到60%[15]。
部分MIC偏高的菌株，常规剂量使用美罗培南时，fT>MIC达标率下降，如多重耐药铜绿假单胞菌，国内外指南及专家共识推荐，治疗该类细菌感染时，可考虑美罗培南与其他药物联合治疗[16]。对院内获得性鲍曼不动杆菌感染，美罗培南单药使用PK/PD达标率低，不推荐作为常规治疗方案[12]。美罗培南负荷剂量给药后持续输注或延长输注时间能提高其血浆稳定浓度，进而提高部分美罗培南MIC偏高阴性菌所致感染的临床疗效。肌酐清除率为100 ml/min的患者，每天2 g、3 g、4 g美罗培南24 h持续输注，可分别达到血浆稳定浓度8 mg/L、12 mg/L、16 mg/L[17]。
2．亚胺培南：
亚胺培南治疗重症感染常规推荐剂量500～1 000 mg每8小时1次或每6小时1次。肾功能正常住院患者，亚胺培南500 mg每6小时1次和美罗培南500 mg每6小时1次使用时，30% fT>MIC和50%fT>MIC达标率相似[18]。一项针对院内获得性肺炎患者的研究发现，亚胺培南1 g每8小时1次间隔给药，对MIC＝1 mg/L的革兰阴性菌40% fT>MIC达标率超过90%，而1 g负荷剂量后2 g持续24 h给药则可覆盖MIC为2～4 mg/L的菌株[19]。美国一项针对ICU肺炎患者的研究结果提示，亚胺培南0.5 g每6小时1次能较好地覆盖肠杆菌科细菌感染，但对铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌PD达标率及临床有效率不及β－内酰胺酶抑制剂复合制剂[20]。
亚胺培南可被CRRT清除，清除率为25%～32%。CRRT患者每天亚胺培南的维持剂量1～1.5 g能较好覆盖MIC≤2 mg/L的革兰阴性菌，40% fT>MIC达标率为90%～100%，若要覆盖MIC为4 mg/L菌株，维持剂量需要2 g，增加剂量可能增加神经毒性[21]。因此，对MIC偏高的铜绿假单胞菌常需联合治疗，对鲍曼不动杆菌不推荐常规选用亚胺培南单药治疗[22]。
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三、β－内酰胺酶抑制剂复合制剂
革兰阴性菌对β－内酰胺类抗生素耐药的主要机制之一即为产生β－内酰胺酶。β－内酰胺酶抑制剂能抑制包括超广谱酶在内的很大一部分β－内酰胺酶，因此酶抑制剂复合制剂是一类治疗多重耐药革兰阴性菌所致感染的重要药物。我国使用较多、对革兰阴性菌抗菌活性较强的β－内酰胺酶抑制剂复合制剂主要包括头孢哌酮－舒巴坦和哌拉西林－他唑巴坦。我国肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌对上述两药的耐药率低于20%；鲍曼不动杆菌对头孢哌酮－舒巴坦耐药率仅次于多黏菌素和替加环素，约为30%。
1．头孢哌酮－舒巴坦：
舒巴坦是目前我国治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的最主要药物之一。研究表明，舒巴坦MIC为16 mg/L的鲍曼不动杆菌所致感染，舒巴坦单药1 g每6小时1次间断给药达到60% fT>MIC的概率为65.3%，连续输注4 h的概率为74.7%；增加剂量可提高达标率，2 g每8小时1次间断给药达到60% fT>MIC的概率为71.6%，连续输注4 h的概率为81.6%；如要达标概率>90%则至少需要舒巴坦2 g每6小时1次，并且每次给药持续4 h[23]。Ji等[24]的研究发现，我国亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌对舒巴坦的MIC50为32 mg/L。因此，舒巴坦单药并非治疗我国多重耐药鲍曼不动杆菌感染的理想选择。舒巴坦主要通过肾脏排泄，我国药典建议剂量每日不超过4 g。国外多项研究发现，舒巴坦每日6 g的总剂量在肾功能正常患者仍比较安全[16]。肌酐清除率低于50 mg/min的患者使用舒巴坦时需要减量。
头孢哌酮与舒巴坦在体外实验证实有协同作用。在头孢哌酮存在的情况下，我国亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌对舒巴坦的MIC50可由舒巴坦单药时的32 mg/L降至8 mg/L[24]。"中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识"推荐，头孢哌酮－舒巴坦为我国多重耐药鲍曼不动杆菌感染的主要治疗药物，但强调舒巴坦剂量应达到每天4～6 g。
头孢哌酮－舒巴坦在重症患者治疗中的PK研究不多。我国学者对接受持续静脉血液滤过治疗的重症感染患者的研究提示，头孢哌酮－舒巴坦(2∶1) 3 g每8小时1次，60% fT>MIC(MIC＝32 mg/L)达标率为100%；接受治疗的8例患者中有3例患者整个药物使用期间舒巴坦血浓度持续超过8 mg/L，可覆盖细菌包括敏感的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌[25]。
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2．哌拉西林－他唑巴坦：
我国学者对院内获得性感染患者的研究提示，对MIC≤8 mg/L的革兰阴性菌，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小时1次间隔给药，50% fT>MIC达标率为97%。对MIC＝16 mg/L的菌株，4.5 g每6小时1次间隔给药，50% fT>MIC达标率为93.1%；4.5 g每8小时1次延长输注(3 h输注)给药，50% fT>MIC达标率为96.3%。4.5 g每6小时1次延长输注(3 h输注)给药则可覆盖MIC为24 mg/L的菌株，50% fT>MIC达标率为96.9%[26]。有研究发现，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小时1次延长输注(4 h输注)给药，对MIC分别为≤16 mg/L、32 mg/L、64 mg/L的菌株50% fT>MIC达标率为100%、81.1%、12.3%[27]。因此对MIC>32 mg/L细菌所致感染，并不推荐常规选择哌拉西林－他唑巴坦。对脓毒性休克并接受血液滤过患者的研究显示，当细菌MIC＝16 mg/L时，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小时1次间断或持续4 h输注给药，50% fT>MIC达标率分别为84.3%、100%；若目标为100% fT>MIC，4.5 g每6小时1次或每8小时1次持续4 h给药，达标率分别为88.6%、61.0%[28]。但接受CRRT治疗的患者，哌拉西林－他唑巴坦PK变异率大，预测困难，根据药物浓度监测调整药物用量是更科学的方法[29]。
总之，重症患者革兰阴性菌感染的治疗需要综合患者个体病理生理状态、病原菌耐药情况制定个体化治疗方案。应鼓励和推进临床医生、临床药师、临床微生物医生构建多学科协作团队，在对患者病情进行详细分析和讨论的基础上制定更符合患者特点的治疗策略，以提高临床抗感染疗效，减少药物毒副反应，延缓细菌耐药进程。
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